Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar
Dr.
Zafer Hasçelik*
*Prof.; Hacettepe Ü. Tıp
Fak. Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon AD, Ankara
Ağrı ve
ağrılı olaylar, hekime başvuru nedenleri arasında hemen ilk sırayı alan
yakınmalardır. Analjezik ve steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİ) ise
antibiyotiklerden sonra en sık reçete edilen ilaçlardandır. Artritler ve ilaç kullanımı
ise tüm çabalara ve bilimsel aşamalara karşın hata yapma ve seçimde güçlük
çekilen bir konu olup modern yaklaşımlar çok sık değişmektedir.
Sorunun
büyüklüğünü tanımlamak için dünya çapındaki istatistiklere bakmak yararlı
olabilir. Sık görülen artritler olan osteoartritin prevalansı %10-20, romatoid
artritin ise %1-2 olup bu hastaların en az yarısı NSAİ kullanmaktadır. Toplumda NSAİ
kullanım prevalansı ise %5 olarak hesaplanmaktadır.
Analjezik
ilaçlar:
a. Opioidler
(narkotikler)
b. Adjuvan
analjezikler
c. Nonopioid
analjezikler (narkotik olmayan analjezikler):
i. Parasetamol
ve Aspirin
ii. NSAİ
şeklinde özetle sınıflayabiliriz.
Klasik NSAİ
genel anlamda analjezik, antipiretik, antiinflamatuvar ve kısmen de ürikozürik etkiler
nedeniyle kullanılmaktadırlar. Artritlerde kullanım nedenleri ise analjezik ve
antiinflamatuvar etkileridir. Bu grup ilaçlar ise Tablo 1’deki gibi sınıflanmaktadır.
NSAİ'lerin
kısa tarihçesine bir göz atıldığında ilk kez 1820'de kolşisin, 1860'da salisilik
asitin tanımlandığı ve ilk Aspirin tabletinin 1898'de sentezlendiği dikkati çeker.
NSAİ isminin 1949 ilk kullanıldığı fenilbutazon'un sentezlenmesi ile eş
zamanlıdır. 1971'de bu serüven Dr. John Wyane'in etki mekanizmaları konusunda
yaptığı çalışmalar ve ilk siklooksijenaz emilimini tanımlaması ile yeni bir boyut
kazanırken John Wayne’e de Sir ünvanı ve Nobel yolu açılmıştır. 1976’da ise
serüvende yeni bir durak olan prostoglandin endoperoksit sentetaz (siklooksijenaz=COX)
enzimi elde edilmiş, böylece NSAİ'in etki mekanizmaları, yan etkileri ve güvenlik
profili üzerine olan çalışmalar hızlanmıştır. Bu konu da son gelişme 1990’ların
başında COX'un tek bir molekül olmadığı ve birden fazla izomerlerinin farklı
işlevlerinin olduğunun gösterilmesi olmuş ve böylece klinik çalışmalarda yeni bir
boyut kazanmıştır.
A. Kimyasal yapılarına
göre
I. Karboksilik asitler:
a. Salisilik
asit ve esterleri
b. Antranilik
asit türevleri: Flufenamikasit, mefanamikasit
II. Asetik Asitler:
a. Fenilasetik
Asit: Diklofenak, fenklofenak
b. Karbo ve
heterosiklik asitler: İnfometazin, etodolak, sulindak, tolmeltin
III. Propronik asitler: Ebuprofen, ketoprofen, flurbiprofen,
suprofen, naproxen, fenoprofen, tiaprofenik asit
IV. Fenamik Asitler: flufenamik, mefenamik, meklofenamik
V. Enolik Asitler:
a. Pirazolonlar:
fenilbutazen, oksifenbutazon, azopropazon
b. Oksikamlar:
piroksikam, pesoksikam, sudoksikam
VI. Nonaisidik Ajanlar: prokuazom, traramid, pflunizol,
naubmetan
B.Yarı
Ömürlerine Göre
I. Uzun yarı ömürlü ilaçlar (10-12 saat)
1. Azopropazon
2. Diflunosel
3. Perbufen
4. Nabumeton
5. Naproksen
6. Oksaprazosin
7. Fenilbutazon
8. Piroksikam
II. Kısa yarı ömürlü ilaçlar (6 saat den az)
1. Diklofenak
2. Etodolak
3. Fenoprofen
4. Flufenamik
Asit
5. Flurbiprofen
6. İbuprofen
7. Indometazin
8. Ketoprafen
9. Pirprofen
10. Traprofenik
asit
11. Tolmetin
Genel etkilerini
yukarıda sıraladığımız NSAİ` ler iki yolla etki göstermektedir:
1.
Siklooksijenaz (COX)
2. Lipoksijenaz.
COX enzim aktivitesi ile membran fosfolipitlerinden
prostaglandin sentezine giden yol kontrol edilmekte olup bu enzimin NSAİ ile inhibisyonu
yoluyla prostaglandin sentezinin, lipoksijenaz yolu ile ise lökotrienlerin sentezi inhibe
edilmektedir. İnflamasyonun inhibisyonunda klasik NSAİ'ların baskıladığı başlıca
yol COX inhibisyonudur.
NSAİ’lerin
Genel Etki Mekanizmaları:
1. COX
inhibisyonu, prostoglandin sentezinin baskılanması
2. Lipoksijenaz
inhibisyonu: Lökotrien sentezinin baskılanması
3. Süperoksit
üretiminin baskılanması
4. Lizozomal
enzim salınımının baskılanması
5. Hidrojen
peroksit yapımının inhibisyonu
6. Hücre
membranında fosfolipaz-C aktivitesinin inhibisyonu
7. Kıkırdak
metabolizmasına etki, kondroprotektif ya da kondrodestrüktif etki
8. Lenfoit transformasyonu ve DNA sentezinin azaltılması
9. Santral analjezik etki
10. Bradikine bağlı
inflamatuvar olayların baskılanması
11. Plazma
proteinlerinden antiinflamatuvar etkili peptit oluşturulması
12. Nötrofil
agreasyonu ve aktivasyonu için gerekli olan sinyallerin inhibisyonu
13.
Granülosit-monosit migrasyon ve fagositozunun inhibisyonu
Bu grup ilaçların
farmakokinetik özelliklerine bakıldığında şöyle genellenebilir: Mide-barsak kanalında
emilimleri iyidir. Karaciğerde ilk geçiş mekanizmaları düşüktür. Yüksek oranda
albümine bağlanırlar ve dağılım hacimleri düşüktür. Bazılarının sinoviumda
birikme özellikleri vardır. Kronik böbrek yetmezliğinde atılımları azalır.
Yan etkileri ise
oldukça geniş bir spektruma dağılır ve çok renkli bir tablo gösterir.
NSAİ Yan
Etkileri
1. GİS’de;
dispepsi, gastrik erozyon, peptik ülser, üst GIS kanaması, barsak inflamasyonu
2. GÜS’de;
glomerüler filtrasyonda azalma, akut böbrek yetmezliği; papiler nekroz
3. Pulmoner;
bronkospazm astım provokasyonu, pnömonitis
4.
Nöropsikiatrik; başağrısı, başdönmesi, huzursuzluklar, epilepsi provokasyonu,
aseptik menenjit
5. Dermatolojik;
ürtiker, lökositoklastik vaskülit, eritema multiforme, ilaç eropsiyonu
6. Hematolojik;
kanamaya eğilim, aplastik anemi, trombositopeni, agranülositoz
7. Hepatik;
toksik hepatit, kolestatik sarılık, karaciğer yetmezliği
NSAİ'lerin
Diğer İlaçlarla Etkileşimleri:
1. Oral
antikoagülanların etkisini artırırlar
2. Lityumun atılımını
azaltırlar
3. Oral
hipoglisemiklerin etkisini artırırlar
4. Fenitoin
düzeyini artırırlar
5. Digoksin
düzeyini artırırlar
6.
Aminoglikozidlerin düzeyini artırırlar
7. Antasitler
emilimlerini yavaşlatırlar
8. Probenesit bu
ilaçların atılımını yavaşlatır
9.
Barbitüratlar bu ilaçların metabolik klirensini artırır
10. Kafein
emilim hızlarını artırır
11. Kolestiramin
emilimlerini yavaşlatır.
Uygun ilaç
seçiminde yapılan hata oranları pek çok çalışmada %20'leri geçmektedir. ABD'de her
gün 13 milyondan fazla kişinin NSAİ kullandığı ve yıllık ederinin 1 milyar dolar
üzerinde olduğu, tüm dünyada ise 1995 yılında 5.7
milyar dolar olarak hesaplanmıştır. Oluşan gastrointestinal sistem
komplikasyonlarının maliyeti 0.8-1.6 milyar dolar ve her yıl bu nedenle hastaneye yatan
hasta sayısı ise 200-400 bin arasında değişmektedir. Yine ABD'de NSAİ kullanımına
bağlı GİS komplikasyonu ve buna bağlı mortalite hızı sigara ve kanserden
ölümlerden sonra en sık üçüncü neden ve %0.2 olarak verilmektedir.
Yine yapılan
çalışmalarda hastaların çoğunun ilaca bağlı GİS yan etki ortaya çıkmadan
önceki dönemde asemptomatik olduğu bildirilmektedir (Singh ve ark.: %81, Amustrens,
Blower: %58). Literatürde GİS intoleransı %30, endoskopik ülser prevalansı ise %10-30
arasında rapor edilmektedir. Avrupa'da üst GİS kanaması nedeniyle her gün hastaneye
yatırılmakta olan 1000 kişiden 400'ünde kanama/perforasyon doğrudan NSAİ'lere
bağlanmaktadır. Bütün bu rakamlar konunun ne denli önemli bir halk sağlığı sorunu
olduğunu ve farmako-ekonomik yaklaşımların (doğrudan ve dolaylı) sorunun boyutunun
ne kadar düşündürücü olduğunu vurgulamaktadır.
Çözüm:
Özellikle
klasik ilaçlar kadar terapötik etkili buna karşılık güvenlik profili daha yüksek
(yan etki sıklığı önemli ölçüde daha az) yeni seçenekler bulmak.
Bu seçeneklere örnek olarak üretilen ve COXIB'ler diye
bilinen ilaçlar, yukarıda sayılan yan etkinin dokuda yerleşen ve yapısal diye bilinen
COX1'i inhibe etmeden inflamatuvar alanda görülen ve indüklenebilir COX inhibisyonu
yapmaktadırlar. Yani COX1 daha çok mide, barsak, böbrek ve trombositlerde bulunmaktadır,
buna karşılık COX2 makrofajlar, sinoviositlere ve endotel hücreleri tarafından
yapılmaktadır. Klasik NSAİ her iki enzimi birden inhibe ederken COX2 inhibitörleri
indüklenebilir COX2'yi inhibe etmekte ve yapısal yan etki ortaya çıkmaksızın
inflamasyonu baskılamaktadır.
Bu yaklaşımla
COX inhibitörleri ise şöyle sınıflandırılmaktadır:
1. COX1 Spesifik
Ajanlar: Düşük doz Aspirin gibi, COX2'inhibiyonu yapmadan COX1 inhibisyonu
2. COX
Nonspesifik Ajanlar: Konvansiyonel NSAİ, her iki enzimi de inhibe edenler
3. COX2 Selektif
Ajanlar: Klinik terapötik dozlarda insan ve hayvanda CO2 inhibisyonu yaparken artan
dozlarda belirginleşen COX1 inhibisyonuna neden ourlar (meloksikam, nabumetane,
nimesulid)
4. COX2 Spesifik
Ajanlar: Maksimum terapötik dozda dahi klinik olarak anlamlı COX, inhibisyonuna neden
olmayan ajanlar (selekoksib, rofekoksib)
COX2 spesifik
ajanlarla yapılan klinik çalışmalar sonucunda ortaya çıkan sonuçlar şöyle
özetlenebilir:
- Tedavi edici
dozların üzerinde bile kıyaslanılan konvansiyonel NSAİ'den daha düşük semptomatik
ülser ve ülser komplikasyonlarına yol açmaktadır.
- Düşük doz
Aspirinle birlikte kullanılmalarına rağmen GİS yan etki profili değişmemektedir
(selekoksib).
- Methotrexate
ve warfarin gibi ilaçlarla etkileşime girmedikleri icin RA ve antikoagülan tedavi
gerektiren hastalarda emin olarak kullanılabilirler.
- Trombosit
agreasyonunu etkilemezler.
- Klinik olarak
ağrı ve inflamasyon üzerinde konvansiyonel NSAİ'ler kadar etkilidirler.
- Uzun dönem
kullanımlarına karşın hemoglobin ve hemetokrit düzeylerinde düşme olmamaktadır.
- İleri
yaşlarda kullanım konusunda yeterince deneyim bulunmakta olup, güvenilirdirler.
- Periferik
ödem yapma konusunda plaseboya göre artış olmakla birlikte konvansiyonel NSAİ’den
bir farklılık göstermemektedirler.
- Agrave
hipertansiyon ve hipertansiyonda güvenilir olarak kullanılabilmekte ve önemli bir
tansiyon artışına neden olmamaktadırlar.
- Aşırı sülfonamid
duyarlılığı olan kişilerde kullanılmamaları gerekir.
- Önemli
ölçüde alerjik reaksiyon ya da astımlı hastalarda bronkospazma yol açtıklarını gösteren
bir bulgu yoktur.
- Böbrek
fonksiyonları üzerinde özellikle selekoksibin olumsuz bir etkisi olmayıp, glomenüler
filtrasyon hızı düşük hastalarda bile böbrek fonksiyonlarını etkilememektedirler.
Kreatin düzeyinde artışa yol açmamaktadırlar.
- Klinik olarak
anlamlı karaciğer fonksiyon testi bozukluklarına yol açmamakta, gerek sınırda,
gerekse laboratuvar değerleri üst sınırlarının üç katına kadar yükselmiş
hastalarda bile enzim düzeylerinde değişikliğe yol açmamaktadırlar.
- Özellikle
selekoksib icin yapılan kardiyovasküler ve serebrovasküler olay insidansında artış
çalışmasında konvansiyonel NSAİ'lere göre bir artış gösterilememiştir.
* Bu grup
ilaçlar mükemmel olmamakla birlikte konvansiyonel ilaçlar kadar etkin ama yan etki ve
güvenlik profili açısından daha güvenilir olup klinik ve laboratuvar açısından
yeni ufuklar açabilecek nitelikte görünmektedir (Kanser riskini azaltmak, Alzheimer`in
kontrolü vb.).
* Bu grup
ilaçların çocuklar, hamile ve süt emziren annelikte kullanımına ilişkin yeterli
bilgi birikimi yoktur. Bu konu ayrıntılı olarak araştırırılmalıdır. |