Dr. Çağlar Doldur*, Dr. Cavit Çöl**, Dr. Zehra
Dağlı*
* Uzm.; Ankara Numune Eğitim ve Araştırma
Hast. Aile Hek.
** Uzm.; Ankara Numune Eğitim ve Araştırma
Hast. 1. Gen. Cer. Kl.
Hepatit C virüsünün (HCV) tanımlandığı 1980'li yıllarda gelişen
posttransfüzyonel hepatitlerden %90 oranında bu virüsün sorumlu olduğu
sonradan yapılan çalışmalarla belirlenmiştir. HCV, neden olduğu enfeksiyonun
%60-80'e varan oranlarda kronikleşmesi, siroz etyolojisindeki önemi, hepatoselüler
karsinomanın en önemli nedeni olması, yüksek oranda mutasyona uğraması
nedeni ile tam bağışıklığın oluşamaması, kesin bir tedavisinin olmaması,
sağlık çalışanlarının risk grubunda olması, olguların yaklaşık yarısında
parenteral bulaş öyküsünün olmaması nedeni ile nonparenteral bulaşın giderek
önem kazanması, üretilmiş etkin bir hiperimmünglobülin ve aşının henüz
bulunamaması nedeni ile tüm dünyada ve Türkiye'de giderek daha büyük bir
toplum sağlığı sorunu haline gelmektedir.
HCV ilk kez 1989 yılında non-A, non-B hepatitli insanların kanları
ile enfekte edilen şempanzelerin plazmalarından klonlanarak ortaya konmuştur.
Flaviviridae ailesinden insan flavivirüsleri ve hayvan pestivirüslerine
benzemekle birlikte günümüzde ayrı bir virüs olarak ele alınmaktadır. Virüs
40-50 nm. büyüklüğünde, lipid zarflı (organik çözücülere duyarlı zarf yapısı),
tek iplikçikli, pozitif kutuplu bir RNA virüsüdür. Pek çok RNA virüsü gibi
HCV'nin de genom düzeyinde değişkenliği fazladır. Bu RNA bağımlı RNA polimerazların
"proofreading" (düzeltme) aktivitelerinin olmamasından kaynaklanır. Böylece,
türümsüler de denen quasispecies adlı, enfekte kişideki nükleotidleri az
çok farklı virüsler topluluğu ortaya çıkmaktadır. Bu özellik virüsün immün
yanıttan kaçarak dirençli bir biçimde var olmasını ve enfeksiyonun sürekliliğini
sağlar. Virüse karşı oluşan antikor yanıtları yeterli olmamakta ve virüs
etkisizleştirilememektedir.
Virüsün en az altı ana tipi, 80'e varan alt tipi olduğu saptanmıştır.
Ülkemizde prognozu daha ciddi sayılan Tip1b sıktır. Tip1b genel olarak
dünyada en yaygın tiptir. HCV genotipleri arasında hastalığın seyri, patojenite,
interferon tedavisine yanıt açısından farklar vardır.
Zarflı virüslerde konak hücresel yanıtı da önemlidir. HCV ile
enfekte bireylerde karaciğerde ve periferik dolaşımda sitotoksik T lenfositler
(STL) tanımlanmıştır. Veriler virüsün doğrudan sitotoksik etkisinin varsa
bile çok küçük oranda olduğunu düşündürmektedir; çünkü dolaşımdaki viral
yüke karşın karaciğer hasarının hafif kalabilmesi bu hasardan konak immün
yanıtının sorumlu olduğunu göstermektedir. İnflamasyon alanlarında CD-8
lenfositlerinin bulunduğunu gösteren çalışmalar desteğinde süregiden karaciğer
inflamasyonunda STL'nin rol aldığı düşünülebilir. Yalnız bu STL yanıtı
virüsü ortadan kaldırmaya yetmemektedir. Yapılan çeşitli çalışmalar iyileşen
hepatit C hastalığında T hücre yanıtlarının daha güçlü iken kronikleşenlerde
B hücre yanıtlarının daha güçlü olduğunu göstermektedir.
Epidemiyoloji
Anti-HCV pozitifliği, dünyada ve Türkiye'de ortalama olarak %1
dolayındadır. Ancak Türkiye için %3'e varan oranların bildirildiği çalışmalar
vardır. En yüksek oran Çukurova'dan bildirilmiştir. Tarafımızdan hastanede
yatan 1004 hasta üzerinde yapılan bir araştırmada da anti-HCV prevalansı
%2.6 olarak bulunmuştur.
HCV enfeksiyonunun risk faktörleri:
Kontamine kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu,
İntravenöz ilaç bağımlılığı,
Geçirilen cerrahi operasyonlar,
Enfekte bireyden yapılan organ transplantasyonu,
Hasta ile cinsel ya da aile içi temas,
Yüksek riskli cinsel davranışlar (çok eşlilik, kondom kullanmamak),
Uzun süreli hastanede yatma,
HCV pozitif anne bebeği olmak,
Hemodiyaliz hastası olmak,
Kronik hepatit B hastası olmak,
Kronik alkol bağımlılığı,
Farkında olunmayan perkütan bulaşlar.
Riskli yaş grubu genellikle erişkinler olan HCV enfeksiyonunun temel
bulaş yolunun parenteral olduğu söylense de %50 olguda böyle bir öykü yoktur.
Tükrük, idrar, semen, gözyaşı gibi vücut sıvılarında virüsün saptanması
nonparenteral ve sporadik bulaşmadan cinsel ilişkinin, yakın ilişkinin
ve kontamine materyal ile perkütan temasın sorumlu olabileceğini düşündürmektedir.
Günümüzde kan ürünleri ısı ve kimyasal (solvent deterjan) yöntemlerle
çift viral inaktivasyon kullanılarak hazırlanmakta olup HCV bulaştırma
riskinin en aza indirildiği bildirilmektedir.
Hastaların kanları ve vücut sıvıları ile sürekli temas eden sağlık
çalışanları için HCV önemli bir sorundur. Bu meslek grubundaki seropozitiflik
oranı kan vericilerinden daha yüksektir. Bulaşma genellikle kontamine iğnenin
batması ile olur. Bu yolla bulaş riski yapılan prospektif çalışmalarla
%3-4 arasında bulunmuştur. Özellikle risk altındaki diş hekimlerinde seropozitiflik
oranı mesleğin süresi, tedavi edilen hastaların arasında intravenöz ilaç
bağımlılığının ve HIV enfeksiyonu oranının yüksek oluşu, ağız cerrahisi
uygulamaları nedeniyle artmaktadır.
Anti-HCV pozitifliğinin yüksek olduğu bir diğer grup hemodiyaliz hastalarıdır.
Dünya genelinde bu hastaların yaklaşık %20'si, ülkemizde ise
%14.4-61 oranları arasında değişen bölümü HCV ile enfektedir. Önceden yapılan
transfüzyonların hastaları enfekte etmede asıl etken olduğu, ender olarak
da kontamine diyaliz aletleri ile bulaşın gerçekleştiği bildirilmektedir.
Yapılan çalışmalarda transfüzyonların miktarı ve diyaliz süresi ile HCV
bulaşması arasında güçlü ilişkiler bulunmuştur. Açılan arteriyovenöz (A-V)
geçitler yoluyla çevredeki HCV enfeksiyonlu hastalardan kaynaklanan enfeksiyöz
aerosollerin bulaşmada rol oynayabileceği düşünülmektedir. Hastadan hastaya
bulaşma olabileceği için hastanede kalma öyküsü önemli bir risk faktörüdür.
Bu çeşit bulaşma moleküler virolojik teknikler kullanılarak yapılan çalışmalarla
kanıtlanmıştır. Yetersiz alet temizliği ve yetersiz sterilizasyon nedeni
ile kolonoskopi ve genel anestezi sırasında (kolonoskop ve anestezi tüpleri
ile) HCV bulaşan hastalar bildirilmiştir. Ayrıca HCV ile enfekte bir cerrahın
ameliyatlar sırasında yaralanarak beş hastasını enfekte ettiği yapılan
çalışmalarla gösterilmiştir. Hematoloji-onkoloji hastaları da A-V geçitli
hastalara benzer biçimde risk altındadır. Yine enfekte vericilerden yapılan
organ transplantasyonları ile %50 oranında bulaşma olduğu bildirilmiştir.
Türkiye'de intravenöz ilaç bağımlılarında HCV enfeksiyonu %57 gibi
yüksek bir orandadır. HCV seropozitifliği ile damar içi madde kullanım
süresinin, uyuşturucu tipinin ve yaşın ilgili olduğu görülmektedir. Kokain
kullanan belirtisiz kan vericileri arasında HCV prevalansının yüksek olması,
ortaklaşa kullanılan kamışların kokain çekerken burun kanaması sonucu kontamine
olmasına bağlanabilir.
HCV cinsel ilişki ile de bulaşabilmektedir. HCV'nün viral yükü
düşük olduğu için enfekte kişi ile uzun süreli ve çok sayıda ilişki gerekir.
Kronik taşıyıcılarla cinsel ilişki bulaşmada önemlidir ve bu olgularda
tükrük asıl enfeksiyon kaynağı olabilmektedir. Enfekte kişilerin semeninde
HCV-RNA sıklıkla bildirilmektedir. HCV'nün aynı zamanda HIV ile enfekte
kişiden cinsel yolla alınması daha kolay olmaktadır. Sonuçta cinsel yolla
bulaşta dolaşımdaki virüs miktarı ve HIV enfeksiyonu ile birlikteliği önemli
olmaktadır.
Cinsel ilişki olmadan aile içi HCV enfeksiyonu geçişi olabilmektedir.
Bu durumda hastadaki enfeksiyonun süresi ve hasta ile aile içi temasın
süresi önemlidir. Türkiye'de bu tür bulaşla ilgili %0-4.2 arasında değişen
oranlar bildirilmiştir. Vücut sıvılarının dışında ortak kullanılan araç-gereçlerin
(tırnak makası, diş fırçası, enjektör, traş bıçağı, vb.) aile içi HCV bulaşında
rol oynadığı düşünülmektedir.
Hepatit C'li anneden doğan bebeğe vertikal geçiş düşük oranda da olsa
görülmektedir. Vireminin yüksekliği (>106 virüs/ml) HIV enfeksiyonunun
varlığı riski artırmaktadır. Bulaşma genellikle doğum sırasında olmaktadır.
Yenidoğanın enfeksiyon riski iyi belirlenmelidir. Çünkü anneden bebeğe
pasif olarak geçen antikorlar 9 ay kadar bebekte saptanabilmekte ve daha
sonra kaybolmaktadır. Anne sütü ile HCV'nün bulaşmadığı bildirilmektedir.
Hepatit C için diğer bir riskli grup alkoliklerdir. Bunların riskli
yaşam tarzları ve sık geçirdikleri medikal girişimler nedeni ile HCV enfeksiyonu
risklerinin yüksek olduğu düşünülmektedir. Alkolik karaciğer hastalarında
anti-HCV pozitifliği %25-80 arasında bildirilmiştir.
Kronik hepatit B hastalarında anti-HCV pozitifliği normal popülasyona
göre oldukça yüksek olup %7-40 arasında değişen oranlardadır. İnaktif kronik
hepatit B enfeksiyonlu hastalarda HCV enfeksiyonunun daha yüksek oranda
bulunması HCV'nün HBV replikasyonunu baskıladığını düşündürmektedir. Türkiye'deki
bir araştırmada kronik B hepatitli hastalarda %9 oranında HCV enfeksiyonu
birlikteliği saptanmıştır. HCV enfeksiyonu olan hastalarda olaya hepatit
A virüsünün (HAV) eklenmesi hepatit A'nın prognozunu kötüleştirir. Bu nedenle
HCV ile enfekte kişilerin HAV'a karşı aşılanmaları önerilir.
HCV enfeksiyonunu önemli kılan etkenlerden biri de hepatoselüler
karsinomalı (HSK) hastalarda %10-80 oranında anti-HCV pozitifliği bildirilmesidir.
Laboratuvar Tanı
HCV enfeksiyonunun serolojik tanısında bugün en çok kullanılan
tanı yöntemi antikor aranmasıdır. ELİSA testinin duyarlılığı %99 olup serokonversiyon
oluşumu 6-8 haftaya inmiştir. Ancak hala yalancı pozitiflik olguları görülmektedir.
Son olarak serumda HCV antijenini saptayabilen bir floresan antikor testi
bildirilmiştir. Bugün tanıda kullanıma en son giren moleküler yöntem serumda
HCV-RNA miktarını saptayan PCR (polymerase chain reaction) testidir. Bu
yöntem ile HCV enfeksiyonu bulaşı izleyen ilk günlerde saptanabilmektedir.
Tanıda en önemli biyokimyasal laboratuvar bulgusu serum transaminazlarının
artışı olup ALT artışı daha özgüldür.
Klinik
Genellikle latent-subklinik bir enfeksiyon olarak geçirildiği
için HCV enfeksiyonunun akut dönemde tanımlanması güçtür. Belirti (ateş,
karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal, halsizlik, yorgunluk, myalji, artralji,
vb.) veren ikterik olgular %25'ten azdır. Kuluçka dönemi 2-26 hafta arasında
olabilir. Fulminan hepatit gelişimi seyrektir. Akut hepatit C'li hastaların
%20-25'inde iyileşme olur ancak tablo genellikle ilerleyicidir ve kronikleşir.
Yaklaşık %25 olguda da HCV taşıyıcılığından söz edilmektedir.
Kronik hepatit C tanısı genellikle altı aydan uzun süren ALT düzeyi
yüksekliği ve anti-HCV pozitifliği ile konur. Çoğunluğunda yakınma yoktur.
Eğer hepatit C ile ilişkili olduğu düşünülen otoimmün bir takım hastalıklar
varsa (mikst kriyoglobülinemi, membranoproliferatif glomerülonefrit, porfiria
kutanea tarda, liken planus, idiyopatik trombositopenik purpura, non-Hodgkin
lenfoma, Behçet hastalığı, otoimmün hepatit) bunlara ilişkin belirtiler
eşlik edebilir. Kronikleşen olgularda ALT düzeyi sürekli yüksek olabilirse
de genellikle dalgalanmalar gösterebilir. Bazen de ALT düzeyi kalıcı olarak
normal olup HCV-RNA'sı pozitif olan hastalarda karaciğerde histolojik değişiklikler
olur. Yapılan çalışmalar kronik hepatit C enfeksiyonunda siroz ve HSK gelişme
durumunun sıra ile ortalama 20 ve 26 yılda olduğunu göstermektedir. Tüm
kronik hepatit C olgularının yaklaşık %25'inde siroz gelişir. Bu gelişimin
hızını enfeksiyonun 40 yaşın üzerinde edinilmesi, erkek cinsiyet, alkol
kullanımı, HBV enfeksiyonu olması, bulaşmanın transfüzyon sonrası olması,
immün süpresyonun olması artırır. HSK için bilinen en önemli risk faktörü
sirozdur. Bu hastalarda her yıl için %1-5 HSK gelişme olasılığı vardır.
Portal hipertansiyon gelişmemiş siroz olgularında ek bir yakınma
yoktur. Dekompansasyon gelişmiş hastalarda ise diğer dekompanse sirozlardan
farklı bir belirti gözlenmez. Fizik incelemede palmar eritem, spider anjiyoma,
jinekomasti, trombositopeniye bağlı ekimozlar, kas atrofisi, kollateraller,
hepatosplenomegali olabilir. HSK gelişmemişse anoreksiya görülmez. Hastaların
izlenmesinde en sık kullanılan görüntüleme yöntemleri USG ve BT'dir.
Tedavi
Günümüzde doğru endikasyon konmuş HCV enfeksiyonu olan hastaların
tedavi edilmesi gerektiği ve bu tedavide standart ilaç olarak interferon
(İFN) kullanılması konusunda görüş birliği vardır. Tedavinin amacı yüksek
transaminaz düzeyinin düşürülmesi, serum ve karaciğerde HCV-RNA'nın kaybolması,
karaciğer histolojisinin düzelmesi, bulaşıcılığın azalması ve varsa belirtilerin
düzelmesi olarak özetlenebilir.
İnterferonlar, viral enfeksiyonlara yanıt olarak hücrelerde üretilen
glikoproteinler olup alfa (a), beta (b), gamma (g) olmak üzere üç tiptir.
Viral replikasyonu baskılarlar. Tedavide İFN-a kullanılır. Daha önce tedavi
olmamış kronik hepatit C hastaları için en uygun tedavinin 3 mU/3 gün/hafta/12
ay olduğu belirtilmiştir.
Bazı etkenler İFN tedavisine yanıtı değiştirir. Karaciğerin sirotik
olması, tedavi öncesi viremi düzeyinin yüksekliği, genotip1b, uzun hastalık
süresi, 40 yaşın üzerinde olmak, erkek cinsiyet, obezite, artmış demir
yükü olumsuz etkenlerdir. Tedavideki bu olumsuzluklar kombine tedaviyi
gündeme getirmiştir. Kombine tedavide en çok kullanılan ilaç ribavirindir.
Ancak kullanılan tüm tedavi yöntemleri oldukça az sayıda hastada yanıt
vermektedir.
Korunma
HCV enfeksiyonunun bir kez bulaştıktan sonra geri dönüşünün olmaması,
kesin bir tedavisinin ve koruyucu bir aşının bulunmaması nedeni ile korunma
yollarının öğrenilip yaygınlaştırılarak uygulanması, enfeksiyonun yol açacağı
mortalite, morbidite ve gider düşünülünce önem kazanmaktadır.
Günümüzde vericilerin rutin olarak taranması, transfüzyona bağlı
HCV enfeksiyonunu azaltmasına karşın, HCV için tarama testlerinde 52 günlük
pencere dönemindeki kişilerin saptanamaması, bu biçimde bulaşı tümüyle
ortadan kaldıramamıştır. Bu nedenle erken tanıyı sağlayıcı ve rutin kullanıma
uygun duyarlı testler geliştirilmelidir.
Kan bankalarında vericilerin düzenli kayıtları tutulmalı, eğitimleri
verilmelidir. Kesin endikasyonun olduğu durumlarda ve gerektiği kadar kan
transfüzyonu yapılmalı, hatta olabildiğince otolog kan transfüzyonları
yaygınlaştırılmalıdır. Kan ve kan ürünleri daha etkin viral inaktivasyon
yöntemleri ile hazırlanmalıdır.
HCV'nin 7 nm çapındaki hemodiyaliz membran deliklerinden geçemeyeceği
belirtilmesine karşın bir çalışmada ultrafiltratta HCV-RNA saptanması (membrandaki
bozulmadan kaynaklandığı düşünülmüş) HCV seropozitif hastaların makinelerinin
ayrılmasını gündeme getirmiş, ancak yine de HCV enfeksiyonunun önüne geçilememiştir.
Makinelerin ayrılması yüksek giderli bir önlemdir ve bunun yerine genel
önlemlerin yeniden gözden geçirilmesi HCV enfeksiyonunu önlemede daha başarılı
olmuştur.
Eğitimi yetersiz sağlık çalışanlarının gerekli koruma ve korunma
yöntemlerini yeterince uygulamaması sonucu HCV salgınları olduğunu bildiren
yayınlar vardır. Yapılan çalışmalar sağlık çalışanlarının HCV enfeksiyonundan
korunmak için alınması gereken önlemleri umursamadıklarını göstermektedir.
Cerrahi girişimler sırasında çift kat eldiven giymenin yararlı olacağı
belirtilmesine karşın pek çok cerrah bu yönteme sıcak bakmamaktadır. Oysa
çift kat eldiven giymenin ameliyat sırasındaki yaralanmaları %70 oranında
azalttığı gösterilmiştir.
1988'de yayınlanan genel önlemler uyarınca her türlü tıbbi girişimde
kan ve vücut sıvıları ile teması önleyecek eldiven, gözlük gibi özel giysilerin
kullanılması, el yıkamaya özen gösterilmesi, riskli bölümlerde her hasta
için ayrı eldiven kullanılması, eldiveni çıkardıktan sonra ellerin yıkanması,
iğne ve kesici aletlerin yaralanmayı engelleyici teknikler ile kullanılması
ve daha sonra bunların uygun yöntemler ile yok edilmesi, sterilizasyon
ve dezenfeksiyon kurallarına tam olarak uyulması gerekmektedir. En azından
riskli işlemler sırasında bu önlemlerin alınması ve aletlerin olabildiğince
tek kullanımlık olması hekim ve toplum sağlığı açısından koruyucu olacaktır.
Yüksek riskli cinsel davranışlardan kaçınmak, kondom kullanmak,
uyuşturucu ve alkolden uzak durmak, kan ve vücut sıvıları ile kontamine
olabilecek her türlü araç gerecin kişiye özel olması, sağlık merkezlerinde
sıkı enfeksiyon kontrol uygulamaları, kısacası risk faktörlerinden yola
çıkarak geliştirilecek korunma yöntemlerini benimsemek potansiyel birçok
kaybı önleyecektir.
Sayılan korunma yöntemlerinin başarıya ulaşması için öncelikle
eğitime ağırlık verilmelidir. Bunun için de başta sağlık çalışanları eğitilmelidir.
Daha sonra özellikle birinci basamak sağlık hizmeti veren bilinçli çalışanın
halkı eğitmesi gerekmektedir.
Bu arada herhangi bir nedenle incelenen hastada karşılaşılan ALT
yüksekliği durumunda HCV enfeksiyonu akılda tutularak (özellikle HBsAg
pozitifliği de varsa) gereken özgül tanı testleri de yapılarak seropozitif
hastalar ilgili uzmana sevk edilmelidir. Özellikle hepatit C'li hastaların
eşleri, aile bireyleri ve yakınları mutlaka taranıp eğitilmelidir.
Sonuç olarak hakkında daha birçok şey bilinmeyen bu tehlikeli
virüs ile her an her yerde karşılaşılabileceği akıldan çıkarılmamalıdır.
Kaynaklar
1- Çakaloğlu Y. Hepatit C virüsü infeksiyonu (
C hepatiti): epidemiyoloji-patogenez-klinik-tedavi. "Viral Hepatit '94".
Ed: K. Kılıçturgay. Viral Hepatit Savaşım Derneği, Tayt Ofset, İstanbul,
1994; 191-235.
2- Di Bisceglie AM. Hepatitis C. Lancet 1998;
251: 351-355.
3- Dienstag J. Sexual and perinatal transmission
of hepatitis C. Hepatology 1997; 26 (suppl 1): 66-70.
4- Doldur Ç. Genel cerrahi hastalarında anti-HCV
prevalansı, Ankara: 1999.
5- Nelson DR, Marousis CG, Davis GL, et al. The
role of hepatitis C virus specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis
C. J Immunol 1997; 158: 1473-1481.
6- Wilson RA. Viral hepatitis. New York 1997:
239-259.
|