Pandemik H1N1 Virüsü ve Mutasyonlar - Prof.Dr. Selim Badur PDF Yazdır e-Posta
TTB PandemİK BİLGİ NOTU

Pandemik H1N1 virüsü ve mutasyonlar

Mevsimselgrip, kuş gribi, domuz gribi gibi hastalıkların etkeni olan İnfluenzavirüslerinin yapısal özellikleri nedeniyle bu virüslerin değişime uğramaları,yani daha önce sahip olmadıkları bazı hastalık yapıcı özellikler kazanmalarımümkündür. Bu durum “mutasyon” olarak adlandırılır.

 

Ortayaçıkan mutasyon “minor” nitelikte olabilir. Bu durumu her yıl o yıla özgüvirüslere karşı geliştirilen grip aşıları dolayısı ile biliyoruz.

Mutasyonlarınbazılarında “major” değişiklikler olur. Bu tür mutasyonlar tüm dünyaya yayılangeniş salgınlara (pandemilere) yol açabilmektedir.

Mutasyonlarne gibi sonuçlara yol açabilir? Bunu basit olarak ifade etmek gerekirse,mutasyonlar:

Virüsünyaygınlaşma, bulaşabilirlik özelliklerinideğiştirebilir

Virüsünhastalık yapma ve öldürücülük özelliklerini değiştirebilir

Virüsüntedavisinde kullanılan ilaçlara karşı direnç gelişimine yol açabilir

Domuzgiribi (H1N1) ile ilgili olarak mutasyonlar konusunda bugüne dek elde edilenbilgiler şöyle özetlenebilir:

Virüsünhastalık yapıcı özellikleri bakımından büyük bir değişiklik içinde olmadığı;ancak genetik farklılıklara çok rastlandığı gözlenmektedir.

Virüstedeğişkenlik gösteren bazı alt tipler ve mutasyonlar gözlenmektedir, ancak bufarklılaşmaların bugün için önemli değişimlere yol açmayacağı kabuledilmektedir.

Burada enönemli noktalardan biri şudur: Domuz giribi virüsünün (H1N1), diğer Influenzasuşları ile “harmanlanma” olasılığı bulunmaktadır: Özellikle korkulan H5N1 ilebirleşme riskidir. Yani “bulaşabilirliği” ve “öldürücülüğü” yüksek özelliktebir virüsle karşılaşma olasılığı korkulan bir durumdur.

Virüstedavisinde kullanılmakta olan antiviral ilaçlara (Oseltamivir’e) dirençmutasyonunun yaygınlaşma riskinin her zaman var olduğu kabul edilmektedir.

Pratik açıdan ise, yukarda değilinen mutasyonlarınender görüldüğü ve bu tür değişimlerin “aşıdan kaçan” suşlara neden olmadığı;yani aşının etkisiz kalmasının söz konusu olmadığını söyleyebiliriz.

AYRINTILIBİLGİ: Pandemik H1N1 virüsü vemutasyonlar

Influenza virüslerinin yapısal özellikleri,değişime yatkınlıklarını beraberinde getirir. Özellikle RNA tipindeki segmentligenom yapısı ve replikasyonda ortaya çıkacak farklılaşmaları düzeltecek onarımenzimlerinin bulunmayışı, bu virüslerin antijenikkayma (antigenic drift) ve sadece Influenza A suşlarında görülen antijenik kırılma (antigenic shift)olarak iki ana başlıkta toplayabileceğimiz mutasyonlara sıklıkla maruzkalmalarını kolaylaştırıcı özelliklerdir.

Minor bir farklılaşma olan antijenik kayma, heryıl farklı antijenik tiplerin devreye girmesine ve buna bağlı olarak aşıiçeriğinin değiştirilmesine neden olur; bu değişimler virüsün “yüzeyglikoproteinleri” olan “hemaglütinin (H)” ve “nöraminidaz (N)” bölgelerinde gerçekleşir.

Dahaender görülen antijenik kırılma mekanizması ise farklı bir alt-tipin oluşumuile sonlanan major farklılaşmaların kaynağıdır ve pandemilere neden olur; buyoldan hayvanlara özgü bir suşun insana adapte olması söz konusudur.

Antijenik değişiklikleri beraberinde getirengenetik farklılaşma özellikle H ve N bölgelerinde görülmektedir. Ayrıca virüsünM ve NP proteinlerinde de mutasyonların gerçekleştiği bilinmektedir. Bu aradaInfluenza virüslerinde gözlenen mutasyon sıklığında bağışıklığın ve anti-viralkullanımının yaratacağı “baskının”da etkisi olduğu unutulmamalıdır.

Influenza A virüslerinde patojeniteyi belirleyenbir dizi faktör bulunmaktadır:

Etkenin hangi bölgede hangi tip hücreleri enfekteedeceğini belirleyen, sialik asit yapısındaki hücre reseptörlerine bağlanmaözelliği;

Bir hücrede replikasyon düzeyini belirleyen ve“adaptasyon mutasyonlarına açık bölgeler” olan polimeraz bölgelerindeki (PA,PB1, PB2) değişimler;

Pandemiye neden olacak suşlarda bulunması gerekenbir diğer “adaptasyon mutasyonu” bölgeleri grubu: M, NS, NP proteinleri;

Anti-virallere dirençde rol oynayan bölgelerdekimutasyonlar.

İşte ana hatlarıyla değinilen Influenzavirüslerindeki mutasyon kapasitesi, herhangi bir suşun daha patojen veya dahadirençli olmasına, ya da hümoral yanıttan kaçmasına yol açabilir.

Günümüzün konusu olan pandemi suşu-H1N1 virüsüneait mutasyon analizlerine bakıldığında, aşağıda özetlenen bulgular ortayaçıkmaktadır:

Bu güne dek 3.500’den fazla H1N1 suşunun sekansanaliz sonucu gen bankasına bildirilmiştir;

Suşların genetik devinime açık olduğubilinmektedir (3,66x10-3 sübstitüsyon/bölge/yıl)

Ancak bu devinim yoğunluğu antijenik farklılaşmadoğuracak boyutta değildir; tüm suşlar prototip olan “A/California/7/2009(H1N1)v” suşu ile çapraz reaksiyon vermektedir;

Tüm genom sekanslarında bir bütünlük olmasınakarşın, suşların amino asit ve nükleotid farklılıklarına göre filogenetikağaçta birbirine çok yakın ancak farklı iki küme (clusters) söz konusudur:cluster 1 ve 2;

Virülans mutasyonları olarak kabul edilen H, PB2,PB1 ve NS bölgelerinde bazı farklılaşmalar saptanmıştır.

Ancak bu farklılaşmaların bugün için önemlidavranış değişimlerine yol açmayacağı kabul edilmektedir. Söz konusumutasyonlardan:

a)- PB2 bölgesindeki E627K farklılaşması şimdiyedek Hollanda da sadece iki hastadan izole edilen suşda gösterilmiş ancaketkenin üst / alt solunum yollarında üreme özelliğini belirleyici olan bumutasyonun pratikte her hangi bir olumsuzluğa neden olabileceğikanıtlanmamıştır;

b)- H bölgesindeki D222G ve D222E değişimi önceNorveç’den, daha sonra Çin Halk Cumhuriyeti ve Ukranya’dan bildirilmiştir. Bu tip değişime uğramış suşların diğerlerineoranla daha hızlı biçimde üst solunum yollarından alt solunum yollarınakaydıkları düşünülmektedir.

c)- İlk olarak İtalya’dan bildirilen veoseltamivir direncine yol açan H bölgesindeki H275Y değişim, şimdiye dek 40’danfazla olguda saptanmıştır.

Tüm bu bulgulara rağmen bugün için gelinen noktada:

Virüsün antijenik olarak stabil olduğu; ancakgenetik farklılıklara çok rastlandığı;

Başka Influenza A suşları ile “harmanlanma”olasılığının (özellikle korkulan H5N1 ile birleşme riski) bulunduğu;

Virülansında artış olasılığının bulunduğu (D222Gtipi değişikliklere bağlı olarak);

Oseltamivire direnç mutasyonunun yaygınlaşmariskinin her zaman var olduğu kabul edilmektedir;

Genetik değişim daha çok immünsüprese hastalardanve uzun süreli virüs atılımının görüldüğü olgulardan izole edilen suşlardasaptanmaktadır.

Pratikaçıdan ise, yukarda değinilen mutasyonlarınender görüldüğü ve bu tür değişimlerin “aşıdan kaçan” suşlara neden olmadığı;aşının etkisiz kalmasının söz konusu olmadığını söyleyebiliriz.

Ülkemizde, İstanbul Tıp Fakültesinde görev yapanUlusal Influenza Referans Laboratuarında, özellikle tedaviye yanıt alınamayanve/veya yaşamını yitiren olgulardan izole edilen suşlar dizi analizi ileincelenmektedir. Nitekim bu laboratuarda:

2007-2008 sezonunda izole edilen Influenza H1N1-mevsimsel grip etkenlerinde oseltamivir direnci %20 olarak belirlenmiş;

Ülkemizde ilk izolasyon olan 15 Mayıs 2009 tarihliilk pandemik H1N1 suşunun analizi yapılarak A/İstanbul/05/2009 ismiyleGenBankasına bildirilmiştir;

Yukarıda özellikleri belirtilen suşların H ve PB2bölgelerine ait dizi analizleri sürdürülmekte olup, bu güne dek herhangi birmutasyona rastlanmamıştır.

Prof.Dr.Selim BADUR tarafından hazırlanmıştır.

 

 
 

TÜRK TABİPLERİ BİRLİĞİ
PANDEMİK İNFLUENZA A H1N1v (DOMUZGRİBİ) BİLİMSEL DANIŞMA VE İZLEME KURULU

GMK Bulvarı Şehit Daniş Tunalıgil Sok. No: 2 Kat: 4, 06570 Maltepe- ANKARA / TÜRKİYE
Telefon: (0 312) 231 31 79 (pbx) Faks: (0 312) 231 19 52-53
e-posta: ttb@ttb.org.tr