BULAŞICI SÜNGERİMSİ ENSEFALOPATİLER, DELİ DANA HASTALIĞI VE YENİ VARYANT CREUTZFELDT-JAKOB HASTALIĞI

Firdevs Aktaş
Prof. Dr., Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi,Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları AD

Bulaşıcı süngerimsi ensefalopatiler (Transmissible Spongiform Encephalopathy-TSE) son yıllara kadar kamuoyunun tanımadığı ve nadir görülen hastalıklardı. Bulaşıcı özellikleri kanıtlanmış olan bu nörodejeneratif hastalıklar günümüzde sosyal bir olay haline gelmiştir. Bu durumun en önemli nedeni hayvanlarda görülen bazı hastalıkların tür bariyerini aşarak insanlarda da görülebilme kanıtlarıdır. Halk arasında deli dana hastalığı olarak adlandırılan sığır süngerimsi ensefalopatileri (Bovine Spongiform Encephalopathy- BSE) ne çok benzer özellikleri olan hastalığın, insanlarda da görülmeye başladığının kuvetli kanıtları bulunmaktadır. Daha da önemlisi bu hastalığın oral yolla bulaşma şüphesi büyük kitleleri ilgilendiren sosyal, ekonomik ve siyasi bir problem olmasına yol açmıstır. . TSE lere prion adı verilen bulaşıcı bir protein yapısı neden olmaktadır.Bu yazıda başlıca prion hastalıkları ve tanımlayıcı özellikleri irdelenerek, hastalığın bulaşma yolları, hasta ve sağlık personelinin riskleri ele alınacaktır.

Prion nedir?

Prion sözcüğü, 1982 yılında Prusiner tarafından TSE lere neden olan “protein içeren küçük infeksiyoz bir patojen” olarak tanımlanmıştır. Virus nükleik asitlerini inaktive eden işlemlere dirençli olması nedeniyle nükleik asit içermediği düşünülmektedir. Proteoilitik enzimlerle inaktive olmaları protein yapısında olduklarını göstermektedir. Bazı araştırıcılara göre ise saptanamayacak kadar küçük miktarlarda nükleik asit içermekte (<50 nukleotid) veya nukleik asitleri, protein bir kılıf içerisinde korunmaktadır.

Prion proteini (Pr P) normalde bulunan bir konak proteinidir. Hastalık durumunda bu protein, proteaz rezistan özellik kazanmaktadır. (Pr P^res). Bir konak proteini ile izoform olması nedeniyle hiçbir inflamatuar veya immunolojik yanıt uyandırmamaktadır(1,2,3,4,5)

İnsan ve Hayvanlarda Görülen Süngerimsi Ansefalopatiler

TSE ler bazı hayvan türlerinde ve insanlarda benzer hastalık tablosu oluştururlar. Bu özellikler aşağıdaki şekilde özetlenebilir:

1. İnkubasyon süreleri uzundur. Aylar ve yıllar sürer.
2. Aylar içinde ölümle sonuçlanır.
3. Nöronal vakuolizasyon ve gliozisle karakterize tipik histopatalojik bulgular oluşturur.
4. Santral sinir sisteminde immunositokimyasal yöntemlerle proteaza dirençli Pr P saptanır.
5. İnsanlarda görülen bazı TSE lerde genetik özellikler önemli olup, ailesel kümeleşme gösterir.

Hayvan ve insanlarda görülen TSE ler Tablo 1 de sunulmustur(2).

Tablo1. Hayvan ve insanlarda görülen TSE ler (prion hastalıkları)

Scrapie

İlk kez 1732 yılında İngiltere’de koyun sürülerinde saptanmış bir hastalıktır. İngiltere’den koyun ihracı ile Asya, Afrika ve Güney Amerika’ya taşınmıştır. Koyun ve keçilerde subakut seyirli ilerleyici bir ataksiye yol açmaktadır. Scrapie 1936’da koyunlara deneysel olarak bulaştırılmıştır. Doğal bulaşma yolları kesin olarak aydınlatılmamış olup, kalıtsal özellikleri tartışılmaktadır.

Kuru

İlk tanımlanan insan TSE’dir. Subakut, serebellar dejenerasyonla seyreden, fatal bir hastalıktır. Yeni Gine’de Fore kabilesinde saptanmıştır. Dinsel ayinlerde ölülerin yenilmesiyle bulaşır. Kadın ve çocuklarda hastalığın sık görülmesi, dinsel ayinin bir parçası olarak, ölünün beyninin sadece kadın ve çocuklar tarafından yenilmesine bağlıdır. Erkekler ölenlerin sadece etlerini yediklerinden hastalık az görülmektedir. İnsan etinin yenilmesinin yasaklanmasından sonra bu kabilede hastalık ortadan kalkmıştır.

Creutzfeld Jakob Hastalığı  

Hastalığın sporadik, kalıtsal, iatrojenik formları tanımlanmıştır. Yeni varyant Creutzfeld- Jakob hastalığı (vCJ) son yıllarda tanımlanan yeni formudur.

Sporadik CJD

Hastalık ilk kez 1920’lerde Creutzfeldt ve Jakob tarafından klinik ve patolojik olarak tarif edilmiştir. 1968 yılında deneysel olarak şempanzelere bulaştırılmıştır. Nadir görülen bir hastalıktır. Yıllık olgu sayısı milyonda 0,5-1,5’tir. Hastalık mevsim, coğrafi bölge ve yıllarla ilişkili bir kümeleşme göstermemekte; bütün dünyada görülmektedir. Hayvan ve insan materyaliyle temas riski olan gruplarda (cerrah, patolojist, kasap, ahçı, mezbaha işçisi), normal populasyona benzer oranda saptanmaktadır. Et yiyenlerde (özellikle beyin) ve vejeteryanlarda hastalık aynı sıklıkta görülmektedir. Sporadik CJD toplam olguların %85’ini oluşturur. Çoğunda infeksiyon kaynağı tanımlanamamaktadır.

Klinik Özellikler

Hastaların %80’i 50-70 yaşlarındadır. Halsizlik, uyku bozuklukları, iştahsızlık ve daha sonra da hafıza kaybı, konfüzyon ve davranış değişiklikleri hastaların yarısından çoğunda saptanan semptomlardır. Ataksi, afazi, görme kaybı, hemiparezi gibi fokal bulgular olguların üçte birinde saptanır. Motor nöron hastalıkları ve serebrovasküler olaylarla karıştırılabilir.

İlerleyici zihinsel fonksiyon kaybına, özellikle ses ve dokunma uyaranları ile ortaya cıkan myoklonus eşlik eder. Akinetik son dönemde myoklonus bulguları azalır. Hastaların ortalama yaşam süreleri ortalama 5 aydır.

Laboratuvar Bulguları

Kan ve biyokimyasal testler normal sınırlardadır.Beyin omurilik sıvısı (BOS) nda hafif bir protein artışı dışında patolojik bulgu yoktur.

EEG, erken dönemde normal veye non spesifik bir uygulama dışında patolojik bulgu vermemektedir.Daha sonra yavaş dalga zemininde, periyodik, bifazik veya trifazik, senkronize keskin dalga kompleksleri tipik EEG bulgusudur. Hastaların %90’ı bu periyodik anomalileri gösterir. EEG bulgularının duyarlılığı %67,özgüllüğü ise %86 olarak bulunmuştur. Hastalığın terminal döneminde, myoklunus kaybolunca tipik EEG bulguları elde edilemez.

BOS’da, Western Blotting veya iki boyutlu elektroforez yöntemi ile 14.3.3 proteini olguların %93’ünde saptanabilir. Herpes ensefaliti, metabolik ensefalopatiler, metastatik kanserler ve hipoksik ensefalopatilerde yalancı pozitiflik görülebilir. Ayrıca BOS’da nöron-spesifik enolaz ve s100 glial proteinin arttığı gösterilmiştir. 14.3.3 proteini ile birlikte saptandığında değerli bir bulgudur. BOS’da PrP saptanabilir. Ancak bu amaçla geliştirilmiş ticari bir test henüz bulunmamaktadır.

CT bulguları nonspesifiktir. Hızla ilerleyen serebral atrofi ve ventriküler genişleme saptanabilir. MR görüntülemelerinde T₂ seviyesinde talamus ve striatumda sinyal artışı bildirilmektedir(1).

Kesin tanı, beyin dokusunun incelenmesi ile konulur.

1. Işık mikroskobu ile formalinde fikse edilmiş veya dondurulmuş beyin dokusunda spongiform dejenerasyon, nöron kaybı, astrogliozis saptanır. Amiloid plaklar nadir görülür.(Ailesel ve nvCJD de tipik) PrP plakları (scrapie ile ilişkili fibriller) saptanır.
2. İmmunositokimyasal ve Western blotting yöntemi ile proteinaz K rezistan PrP saptanması kesin tanı kriteri olarak kabul edilmektedir(6)

Ayırıcı Tanı

İlerleyici demans ve myoklunus başta olmak üzere, nöropsikiyatrik bulgular saptanan hastalarda BOS analizi ile sifiliz ve SSPE için gerekli testler yapılmalıdır.

İntoksikasyonlar (Bi, Br, Li), Alzheimer hastalığı ayırıcı tanıda düşünülmektedir.

CJD’ li Hastalardan İnfeksiyon Bulaşması

Primatlardaki deneysel çalışmalar, beyin, medulla spinalis ve göz dokuları ile bulaşma olabileceğini göstermiştir. Akciğer, böbrek, karaciğer, dalak, lenf bezleri ve BOS daha az infektiftir. BOS dışında vücut sıvılarından bulaşma görülmemiştir.

Bu verilere göre CJD’li hastalara bakanlar için maske, özel giysi gibi tedbirlere gerek yoktur. BOS alırken eldiven ve gözlük kullanılmalıdır. Biyopsi ve otopsilerde eldiven, özel giysi, göz ve ağız korunması gereklidir. Kontamine materyal için önerilen dezenfeksiyon işlemleri; 1 N NaOH (litrede 40 g), dilue edilmemiş sodyumhipokloritle dekontaminasyon ve daha sonra 134ºC da bir saat otoklavlamadır. Doku kesitleri 1 saat formik asit ve en az 48 saat %4 lük formaldehid solüsyonunda tutulmalıdır(2).

İatrojenik CJD

İlk kez 1974 yılında CJD şüpheli hastalıktan ölen bir kişiden alınan kornea transplantasyonu sonucu gelişen CJD bildirilmiştir. 1985’te ise insan büyüme hormonu verilen 4 hastada CJD gelişmiştir. Fransa’da insan kökenli büyüme hormonu ve gonadotropik hormon verilen hastaların %2,5’inde, İngiltere’de %1inde ve ABD’de %0,2’sinde CJD ortaya çıktığı bildirilmektedir. Rekombinant büyüme hormonu kullanımından sonra bu şekilde bulaşma görülmemektedir.

İatrojenik CJD olguları ve bulaşma şekilleri tablo2 de özetlenmiştir(2).

Tablo 2. İatrojenik CJD

Ailesel CJD

CJD olgularının %10-15’i otozomal dominant geçiş gösteren ailesel özellik gösterir. Hastaların 20. kromozomlarının kısa kolunda yer alan PrP geninde mutasyonlar bulunmaktadır. Nokta mutasyonları, delesyon ve insertsiyon tipi değişiklikler saptanmıştır. Bu bölgelerde 20’den fazla mutasyon fenotipik olarak bulgu vermektedir.

Ailesel CJD daha genç yaşta ortaya çıkar, daha uzun bir seyir gösterir. Tipik EEG bulguları genellikle yoktur. Olguların yarısında BOS’da 14.3.3 proteini saptanmamaktadır. En sık mutasyon, kodon 200’de bulunmaktadır. İsrail’de Libya yahudileri arasında, Slovakya’da ve Şili’de bu mutasyona bağlı ailevi hastalık kümeleşmesi mevcuttur. Hastanın birinci dereceden akrabalarında CJD saptanmışsa, ailesel CJD’den şüphelenilmelidir.

Gerstmann- Sträussler- Scheinker Hastalığı

Otozomal dominant kalıtım özelliği gösteren bu hastalık serebellar ataksi ve spastik paraparezi bulguları ile seyreder. Demans geç olarak ortaya çıkar. Hastalık süresi 5-10 yıldır. Ortalama ölüm yaşı 48 olarak bildirilmektedir. Hastalarda en sık olarak kodon 102’de mutasyon saptanmaktadır. Hastalarda histopatolojik bulgu olarak PrP pozitif, amiloid plaklar yaygın olarak dikkati çekmektedir.

Fatal Familial İnsomnia

Hastalık ilerleyici insomnia, otonomik bozukluklar ve demans ile 7-15 ayda ölümle sonuçlanır. Otozomal dominant kalıtım gösterir. Otopside ventral ve mediodorsal talamus nukleuslarında seçici bir atrofi vardır. Talamik nukleus bölgesinde spongiform PrP pozitif değişiklikler saptanır(7).

Yeni Varyant Creutzfeldt- Jakob Hastalığı;Tür barajları aşılıyor mu?

İngiltere’de 1985 ilkbaharında birkaç süt ineğinde ortaya çıkan deli dana (mad-cow) hastalığı, kısa sürede başka sürülere yayıldı. Sığırlarda davranış bozuklukları ve ataksi bulguları saptandı. Beyin biyopsilerinde spongiform lezyonlar, gliozis ve nöron kaybı dikkati çekti. Tanımlanan hastalık koyunların scrapie hastalığına benzer özellikteydi. 1986 yılında 16, 1989 da 7000, 1992 de 360000 BSE olgusu saptandı. İngiltere genelinde Nisan 1999 da belirlenen BSE olgusu177359 olup, İrlanda, İsviçre, Portekiz, Fransa başta olmak üzere daha az oranda başka Avrupa ülkelerinde, İngiltere’den ihraç edilen BSE olguları bildirilmiştir. Avrupa kıtası dışında sadece bir BSE olgusu Kanada’da ve iki olgu Umman’da saptanmıştır.

İngiltere’deki BSE epidemisi ortak bir kaynağı düşündürmüştür. En büyük olasılık hayvan yemlerine scrapie ile enfekte koyunlara ait et ve kemiklerin ilavesi ile scrapie’nin sığırlara oral yolla bulaştırılması idi. Salgının başlangıcından evvel sığır yemlerinde yine hasta koyunlara ait proteinler kullanılıyordu ancak organik solventlerle birlikte katılıyordu. 1982’den itibaren hayvan ve insan sağlığına zararlı olabileceği düşünülerek hidrokarbon solventlerin kullanımı azaltıldı. BSE salgını, sığır yemleri ile ilişkili bulunularak 1988 yılında yasaklandı. Yasaktan ortalama 4-5 yıl sonra hastalık azalmaya başladı. 1989 yılında sığır sakatatları ve sakatat ürünleri yasaklandı. Ancak bu zamana kadar ortalama 450000 sığır besin zincirine girmişti.İngiltere’de 1997 yılında ise dorsal kök gangliyonlarına yakınlığı nedeniyle kontamine olabileceğinden kemikli et satışı yasaklandı.

Scrapie’li koyunlardan sığırlara hastalık bulaşmasının güçlü kanıtları, tür barajının aşılmasının göstergesidir. Deneysel çalışmalar infekte gıda alımından 2-8 yıl sonra hastalık gelişebileceğini ortaya koymuştur. İngiltere’de insan olgularını yakın izlemeye alan bir danışma komitesi kuruldu. İlk vCJD olgusu 1994’te saptandı. Günümüzde vCJD olgu sayısı 71’e yükselmiştir. Olguların 68’i İngiltere, ikisi Fransa ve biri İrlanda’dan bildirilmiştir.

vCJD hastalarının sporadik CJD hastalarından farklı özellikleri bulunmaktadır. Hastaların yaşları daha gençtir. (ort 29) Hastalık süresi daha uzundur. (ortalama 14 ay) Hiçbirinde genetik özellik saptanmamıştır. Psikiyatrik semptomlar erken başlamaktadır. Psikoz, depresyon ve anksiete bulguları en sık görülen semptomlardır. Hastaların ağrı dizestezi ve parestezi gibi duyu bozuklukları tipiktir. Hastalar işitme ve görsel hallusinasyonlar tarif edebilirler. İştahsızlık ve kilo kaybı depresif bulgulara eşlik etmektedir. Psikiyatrik ilaçlar geçici bir fayda sağlayabilmektedir.

Nörolojik bulgular daha ileri dönemde ortaya çıkmakta, pramidal ve serebellar bulgular, rijidite, myoklonus ve akinetik mutizm saptanmaktadır.

Hastaların epidemiyolojik analizi hepsinin et yediğini (Bir tanesi 1991 de vejeteryan olmuş) belirtmekle birlikte belirgin hayvan beyni yeme öyküsü vermemektedir. Ancak sakatat yasağından önce sosis, hamburger ve başka et ürünlerinde beyin ve diğer sakatatlar kullanılmaktaydı(2,3,4)

vCJD hastalarında, klasik CJD hastalarında saptanan tipik EEG bulguları yoktur. Patolojik bulgu olarak PrP pozitif diffuz amiloid plaklar tipiktir. Bu özelliği kuruya benzemektedir. vCJD ve sCJD olgularının özellikleri Tablo 3’de sunulmuştur(2,6).

Tablo 3. Yeni varyant ve sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalarının önemli özellikleri

Yeni vCJD ve BSE olgularında saptanan prion proteinleri, benzer glikozilasyon paterni göstermektedir. Her iki hastalıktan ölen insan ve hayvanların beyin dokuları, farelere verildiğinde saptanan patolojik bulgular çok benzemektedir.Bu veriler yeni tür CJD olgularının, BSE ile yakın ilişkisini göstermekle birlikte henüz kesin bir kanıt elde edilememiştir.

İngiltere’deki hasta sığır etlerinin ve et ürünblerinin ithal edildiği başka ülkelerde de hastalığın görülebileceği beklenmektedir. Ayrıca BSE salgınının spontan olarak da ortaya çıkabileceği işaret edilmektedir.

ABD’de hastalığın önlenmesi için Avrupa’dan sığır ve koyun ithali yasaklanmıştır. BSE saptanan ülkelerden sığır ve koyun kökenli kozmetik, ilaç ve diğer tıbbi materyal ithal edilmemektedir. Sığır ve koyunlara hayvan kökenli yem verilmesi de yasaklanmıştır(2)

Ülkemizde 29.03.1996 tarihinde Sağlık Bakanlığı’nca oluşturulan BSE izlem ve değerlendirme komitesi tutanağında BSE görülen ülkelerden canlı hayvan ve hayvansal ürün ithalinin durdurulması kararı alınmıştır. Ancak bu tarihten önce İngiltere’den et ithali yapılıp yapılmadığı bilgisi elde edilememiştir.Ülkemizde hayvanlarda deli dana hastalığına rastlanmadığı bilgisi elde edilmiştir(Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Hayvan Sağlığı Hizmetleri Dairesi Başkanı ile kişisel görüşme).vCJD nın hasta hayvan etleri ile bulaşma olasılığı dikkate alınarak DSÖ nün hastalık bulaşması için risk kategorilerini belirten  açıklamaları tablo 4 te sunulmuştur(3).

DELİ DANA HASTALIĞI YA DA VARIANT CREUTZFELDT-JAKOB HASTALIĞI ( v CJD) NDA GÜNCEL DURUM: KAN ÜRÜNLERİ İLE HASTALIĞIN BULAŞMA RİSKİ

İngiltere’de kan ve kan ürünü verilen iki hastada vCJD  gelişmesi üzerine hastalığın daha önce önemsiz görülen bu bulaşma yolu gündeme gelmiştir. İlk olgu  Aralık 2003te tanımlanmış hastanın kan aldığı kişinin de aynı hastalıktan öldüğü belirlenmiştir.  İkinci olgu Temmuz 2004 te başka bir nedenden ölmüş,otopsi bulguları ile vCJD tanısı almıştır.Hastaya 1999 yılında daha sonra  vCJD  nedeniyle ölen birinden kan almış olduğu belirlenmiştir.Bu iki olgu hastalığın kan ve kan ürünleri ile bulaşabileceği olasılığını düşündürmektedir.Plazma ürünleri ile hastalığın bulaşma riski bilinmemektedir. İngiltere’de 9 plazma vericisinde hastalık geliştiği bildirilmektedir. Bu plazmalardan hazırlanan  çeşitli kan ürünlerinin riskli olabileceği düşünülerek bu ürünlerin ithal edildiği ülkelere hastalık uyarısında bulunulmuştur.

Bu ürünlerle hastalığın bulaşma olasılığı çok düşük  görülmektedir. İngiltere’de hayvanlarda deli dana hastalığının epidemik olduğu dönemde hasta bir hayvanın etini yiyen bir kişide  hastalık gelişme olasılığı 1/ 300.000 olarak tahmin edilmektedir. Bulaşma riski en fazla olan bu durumla karşılaştırıldığında kan transfüzyonu ile bulaşma ve kan hücresi içermeyen plazma ürünleri ile hastalık bulaşma olasılığının çok daha düşük olduğu söylenebilir.

Tablo 4. DSÖ’nün prion hastalıklarında infektivitelerine göre doku sınıflaması (Scrapie’li koyunlardan elde edilen verilere göre)

KAYNAKLAR

1. Tyler K.L. Prions an prion diseases of the central nervous system (Transmissible neurodegenerative Diseases). In:Mandell GL, Bennett JE, Dolin RE eds. Principles and Practice in Infectious Diseases. Fifth ed. Philadelphia, Churchill Livingstone,2000;1971-1985.
2. Johnson RT, Gibbs CJ. Creutzfeldt Jakob Disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med, 1998;339:1994-2004
3. Lasmezas CI,Weiss S. Molecular biology of prion diseases.In Cary JW,Linz JE,Bhatnagar D eds.Microbial foodborne diseases. Lancester, Pennsylvania, Technomic  publications,2000;495-537.
4. Schonberger LB.New variant Creutzfeldt- Jakob Disease and bovine spongiform encephalopathy.Infect Dis N Am,1998;12:111-121.
5. Barner KC,Klatka  LA.Creutzfeldt-Jakob Disease.In Osenbach RK,Zeidman SM eds. Infections in neurological surgery.Philadelphia,Lippincott-Raven Publishers,1999;193-198.
6. WHO Recommended Surveillance Standarts.Department of Comminicable disease,Survellance and response,1999;35-37.
7. Gambetti P,Parchi P.Insomnia in prion diseases:Sporadic and familial.N Engl J Med.1999;340:1675-1677.
8. WHO Recommended Surveillance Standarts.Department of Comminicable disease,Survellance and response,1999;35-37