.......

.........
 
 
 
Hepatit C Virüsüne Yenilmeyelim


Dr. Çağlar Doldur*, Dr. Cavit Çöl**, Dr. Zehra Dağlı*
* Uzm.; Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hast. Aile Hek.
** Uzm.; Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hast. 1. Gen. Cer. Kl.

 Hepatit C virüsünün (HCV) tanımlandığı 1980'li yıllarda gelişen posttransfüzyonel hepatitlerden %90 oranında bu virüsün sorumlu olduğu sonradan yapılan çalışmalarla belirlenmiştir. HCV, neden olduğu enfeksiyonun %60-80'e varan oranlarda kronikleşmesi, siroz etyolojisindeki önemi, hepatoselüler karsinomanın en önemli nedeni olması, yüksek oranda mutasyona uğraması nedeni ile tam bağışıklığın oluşamaması, kesin bir tedavisinin olmaması, sağlık çalışanlarının risk grubunda olması, olguların yaklaşık yarısında parenteral bulaş öyküsünün olmaması nedeni ile nonparenteral bulaşın giderek önem kazanması, üretilmiş etkin bir hiperimmünglobülin ve aşının henüz bulunamaması nedeni ile tüm dünyada ve Türkiye'de giderek daha büyük bir toplum sağlığı sorunu haline gelmektedir. 
 HCV ilk kez 1989 yılında non-A, non-B hepatitli insanların kanları ile enfekte edilen şempanzelerin plazmalarından klonlanarak ortaya konmuştur. Flaviviridae ailesinden insan flavivirüsleri ve hayvan pestivirüslerine benzemekle birlikte günümüzde ayrı bir virüs olarak ele alınmaktadır. Virüs 40-50 nm. büyüklüğünde, lipid zarflı (organik çözücülere duyarlı zarf yapısı), tek iplikçikli, pozitif kutuplu bir RNA virüsüdür. Pek çok RNA virüsü gibi HCV'nin de genom düzeyinde değişkenliği fazladır. Bu RNA bağımlı RNA polimerazların "proofreading" (düzeltme) aktivitelerinin olmamasından kaynaklanır. Böylece, türümsüler de denen quasispecies adlı, enfekte kişideki nükleotidleri az çok farklı virüsler topluluğu ortaya çıkmaktadır. Bu özellik virüsün immün yanıttan kaçarak dirençli bir biçimde var olmasını ve enfeksiyonun sürekliliğini sağlar. Virüse karşı oluşan antikor yanıtları yeterli olmamakta ve virüs etkisizleştirilememektedir. 
 Virüsün en az altı ana tipi, 80'e varan alt tipi olduğu saptanmıştır. Ülkemizde prognozu daha ciddi sayılan Tip1b sıktır. Tip1b genel olarak dünyada en yaygın tiptir. HCV genotipleri arasında hastalığın seyri, patojenite, interferon tedavisine yanıt açısından farklar vardır. 
 Zarflı virüslerde konak hücresel yanıtı da önemlidir. HCV ile enfekte bireylerde karaciğerde ve periferik dolaşımda sitotoksik T lenfositler (STL) tanımlanmıştır. Veriler virüsün doğrudan sitotoksik etkisinin varsa bile çok küçük oranda olduğunu düşündürmektedir; çünkü dolaşımdaki viral yüke karşın karaciğer hasarının hafif kalabilmesi bu hasardan konak immün yanıtının sorumlu olduğunu göstermektedir. İnflamasyon alanlarında CD-8 lenfositlerinin bulunduğunu gösteren çalışmalar desteğinde süregiden karaciğer inflamasyonunda STL'nin rol aldığı düşünülebilir. Yalnız bu STL yanıtı virüsü ortadan kaldırmaya yetmemektedir. Yapılan çeşitli çalışmalar iyileşen hepatit C hastalığında T hücre yanıtlarının daha güçlü iken kronikleşenlerde B hücre yanıtlarının daha güçlü olduğunu göstermektedir. 

 Epidemiyoloji
 Anti-HCV pozitifliği, dünyada ve Türkiye'de ortalama olarak %1 dolayındadır. Ancak Türkiye için %3'e varan oranların bildirildiği çalışmalar vardır. En yüksek oran Çukurova'dan bildirilmiştir. Tarafımızdan hastanede yatan 1004 hasta üzerinde yapılan bir araştırmada da anti-HCV prevalansı %2.6 olarak bulunmuştur. 

HCV enfeksiyonunun risk faktörleri: 
 Kontamine kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, 
 İntravenöz ilaç bağımlılığı, 
 Geçirilen cerrahi operasyonlar,
 Enfekte bireyden yapılan organ transplantasyonu, 
 Hasta ile cinsel ya da aile içi temas, 
 Yüksek riskli cinsel davranışlar (çok eşlilik, kondom kullanmamak), 
 Uzun süreli hastanede yatma, 
 HCV pozitif anne bebeği olmak, 
 Hemodiyaliz hastası olmak, 
 Kronik hepatit B hastası olmak, 
 Kronik alkol bağımlılığı, 
 Farkında olunmayan perkütan bulaşlar.

Riskli yaş grubu genellikle erişkinler olan HCV enfeksiyonunun temel bulaş yolunun parenteral olduğu söylense de %50 olguda böyle bir öykü yoktur. Tükrük, idrar, semen, gözyaşı gibi vücut sıvılarında virüsün saptanması nonparenteral ve sporadik bulaşmadan cinsel ilişkinin, yakın ilişkinin ve kontamine materyal ile perkütan temasın sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. 
 Günümüzde kan ürünleri ısı ve kimyasal (solvent deterjan) yöntemlerle çift viral inaktivasyon kullanılarak hazırlanmakta olup HCV bulaştırma riskinin en aza indirildiği bildirilmektedir. 
 Hastaların kanları ve vücut sıvıları ile sürekli temas eden sağlık çalışanları için HCV önemli bir sorundur. Bu meslek grubundaki seropozitiflik oranı kan vericilerinden daha yüksektir. Bulaşma genellikle kontamine iğnenin batması ile olur. Bu yolla bulaş riski yapılan prospektif çalışmalarla %3-4 arasında bulunmuştur. Özellikle risk altındaki diş hekimlerinde seropozitiflik oranı mesleğin süresi, tedavi edilen hastaların arasında intravenöz ilaç bağımlılığının ve HIV enfeksiyonu oranının yüksek oluşu, ağız cerrahisi uygulamaları nedeniyle artmaktadır. 
Anti-HCV pozitifliğinin yüksek olduğu bir diğer grup hemodiyaliz hastalarıdır. Dünya genelinde bu hastaların yaklaşık %20'si, ülkemizde ise   %14.4-61 oranları arasında değişen bölümü HCV ile enfektedir. Önceden yapılan transfüzyonların hastaları enfekte etmede asıl etken olduğu, ender olarak da kontamine diyaliz aletleri ile bulaşın gerçekleştiği bildirilmektedir. Yapılan çalışmalarda transfüzyonların miktarı ve diyaliz süresi ile HCV bulaşması arasında güçlü ilişkiler bulunmuştur. Açılan arteriyovenöz (A-V) geçitler yoluyla çevredeki HCV enfeksiyonlu hastalardan kaynaklanan enfeksiyöz aerosollerin bulaşmada rol oynayabileceği düşünülmektedir. Hastadan hastaya bulaşma olabileceği için hastanede kalma öyküsü önemli bir risk faktörüdür. Bu çeşit bulaşma moleküler virolojik teknikler kullanılarak yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. Yetersiz alet temizliği ve yetersiz sterilizasyon nedeni ile kolonoskopi ve genel anestezi sırasında (kolonoskop ve anestezi tüpleri ile) HCV bulaşan hastalar bildirilmiştir. Ayrıca HCV ile enfekte bir cerrahın ameliyatlar sırasında yaralanarak beş hastasını enfekte ettiği yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Hematoloji-onkoloji hastaları da A-V geçitli hastalara benzer biçimde risk altındadır. Yine enfekte vericilerden yapılan organ transplantasyonları ile %50 oranında bulaşma olduğu bildirilmiştir.
Türkiye'de intravenöz ilaç bağımlılarında HCV enfeksiyonu %57 gibi yüksek bir orandadır. HCV seropozitifliği ile damar içi madde kullanım süresinin, uyuşturucu tipinin ve yaşın ilgili olduğu görülmektedir. Kokain kullanan belirtisiz kan vericileri arasında HCV prevalansının yüksek olması, ortaklaşa kullanılan kamışların kokain çekerken burun kanaması sonucu kontamine olmasına bağlanabilir. 
 HCV cinsel ilişki ile de bulaşabilmektedir. HCV'nün viral yükü düşük olduğu için enfekte kişi ile uzun süreli ve çok sayıda ilişki gerekir. Kronik taşıyıcılarla cinsel ilişki bulaşmada önemlidir ve bu olgularda tükrük asıl enfeksiyon kaynağı olabilmektedir. Enfekte kişilerin semeninde HCV-RNA sıklıkla bildirilmektedir. HCV'nün aynı zamanda HIV ile enfekte kişiden cinsel yolla alınması daha kolay olmaktadır. Sonuçta cinsel yolla bulaşta dolaşımdaki virüs miktarı ve HIV enfeksiyonu ile birlikteliği önemli olmaktadır. 
 Cinsel ilişki olmadan aile içi HCV enfeksiyonu geçişi olabilmektedir. Bu durumda hastadaki enfeksiyonun süresi ve hasta ile aile içi temasın süresi önemlidir. Türkiye'de bu tür bulaşla ilgili %0-4.2 arasında değişen oranlar bildirilmiştir. Vücut sıvılarının dışında ortak kullanılan araç-gereçlerin (tırnak makası, diş fırçası, enjektör, traş bıçağı, vb.) aile içi HCV bulaşında rol oynadığı düşünülmektedir. 
Hepatit C'li anneden doğan bebeğe vertikal geçiş düşük oranda da olsa görülmektedir. Vireminin yüksekliği (>106 virüs/ml)  HIV enfeksiyonunun varlığı riski artırmaktadır. Bulaşma genellikle doğum sırasında olmaktadır. Yenidoğanın enfeksiyon riski iyi belirlenmelidir. Çünkü anneden bebeğe pasif olarak geçen antikorlar 9 ay kadar bebekte saptanabilmekte ve daha sonra kaybolmaktadır. Anne sütü ile HCV'nün bulaşmadığı bildirilmektedir.
Hepatit C için diğer bir riskli grup alkoliklerdir. Bunların riskli yaşam tarzları ve sık geçirdikleri medikal girişimler nedeni ile HCV enfeksiyonu risklerinin yüksek olduğu düşünülmektedir. Alkolik karaciğer hastalarında anti-HCV pozitifliği %25-80 arasında bildirilmiştir. 
Kronik hepatit B hastalarında anti-HCV pozitifliği normal popülasyona göre oldukça yüksek olup %7-40 arasında değişen oranlardadır. İnaktif kronik hepatit B enfeksiyonlu hastalarda HCV enfeksiyonunun daha yüksek oranda bulunması HCV'nün HBV replikasyonunu baskıladığını düşündürmektedir. Türkiye'deki bir araştırmada kronik B hepatitli hastalarda %9 oranında HCV enfeksiyonu birlikteliği saptanmıştır. HCV enfeksiyonu olan hastalarda olaya hepatit A virüsünün (HAV) eklenmesi hepatit A'nın prognozunu kötüleştirir. Bu nedenle HCV ile enfekte kişilerin HAV'a karşı aşılanmaları önerilir.
 HCV enfeksiyonunu önemli kılan etkenlerden biri de hepatoselüler karsinomalı (HSK) hastalarda %10-80 oranında anti-HCV pozitifliği bildirilmesidir.

 Laboratuvar Tanı
 HCV enfeksiyonunun serolojik tanısında bugün en çok kullanılan tanı yöntemi antikor aranmasıdır. ELİSA testinin duyarlılığı %99 olup serokonversiyon oluşumu 6-8 haftaya inmiştir. Ancak hala yalancı pozitiflik olguları görülmektedir. Son olarak serumda HCV antijenini saptayabilen bir floresan antikor testi bildirilmiştir. Bugün tanıda kullanıma en son giren moleküler yöntem serumda HCV-RNA miktarını saptayan PCR (polymerase chain reaction) testidir. Bu yöntem ile HCV enfeksiyonu bulaşı izleyen ilk günlerde saptanabilmektedir. 
 Tanıda en önemli biyokimyasal laboratuvar bulgusu serum transaminazlarının artışı olup ALT artışı daha özgüldür. 

 Klinik 
 Genellikle latent-subklinik bir enfeksiyon olarak geçirildiği için HCV enfeksiyonunun akut dönemde tanımlanması güçtür. Belirti (ateş, karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal, halsizlik, yorgunluk, myalji, artralji, vb.) veren ikterik olgular %25'ten azdır. Kuluçka dönemi 2-26 hafta arasında olabilir. Fulminan hepatit gelişimi seyrektir. Akut hepatit C'li hastaların %20-25'inde iyileşme olur ancak tablo genellikle ilerleyicidir ve kronikleşir. Yaklaşık %25 olguda da HCV taşıyıcılığından söz edilmektedir. 
Kronik hepatit C tanısı genellikle altı aydan uzun süren ALT düzeyi yüksekliği ve anti-HCV pozitifliği ile konur. Çoğunluğunda yakınma yoktur. Eğer hepatit C ile ilişkili olduğu düşünülen otoimmün bir takım hastalıklar varsa (mikst kriyoglobülinemi, membranoproliferatif glomerülonefrit, porfiria kutanea tarda, liken planus, idiyopatik trombositopenik purpura, non-Hodgkin lenfoma, Behçet hastalığı, otoimmün hepatit) bunlara ilişkin belirtiler eşlik edebilir. Kronikleşen olgularda ALT düzeyi sürekli yüksek olabilirse de genellikle dalgalanmalar gösterebilir. Bazen de ALT düzeyi kalıcı olarak normal olup HCV-RNA'sı pozitif olan hastalarda karaciğerde histolojik değişiklikler olur. Yapılan çalışmalar kronik hepatit C enfeksiyonunda siroz ve HSK gelişme durumunun sıra ile ortalama 20 ve 26 yılda olduğunu göstermektedir. Tüm kronik hepatit C olgularının yaklaşık %25'inde siroz gelişir. Bu gelişimin hızını enfeksiyonun 40 yaşın üzerinde edinilmesi, erkek cinsiyet, alkol kullanımı, HBV enfeksiyonu olması, bulaşmanın transfüzyon sonrası olması, immün süpresyonun olması artırır. HSK için bilinen en önemli risk faktörü sirozdur. Bu hastalarda her yıl için %1-5 HSK gelişme olasılığı vardır. 
 Portal hipertansiyon gelişmemiş siroz olgularında ek bir yakınma yoktur. Dekompansasyon gelişmiş hastalarda ise diğer dekompanse sirozlardan farklı bir belirti gözlenmez. Fizik incelemede palmar eritem, spider anjiyoma, jinekomasti, trombositopeniye bağlı ekimozlar, kas atrofisi, kollateraller, hepatosplenomegali olabilir. HSK gelişmemişse anoreksiya görülmez. Hastaların izlenmesinde en sık kullanılan görüntüleme yöntemleri USG ve BT'dir. 

 Tedavi
 Günümüzde doğru endikasyon konmuş HCV enfeksiyonu olan hastaların tedavi edilmesi gerektiği ve bu tedavide standart ilaç olarak interferon (İFN) kullanılması konusunda görüş birliği vardır. Tedavinin amacı yüksek transaminaz düzeyinin düşürülmesi, serum ve karaciğerde HCV-RNA'nın kaybolması, karaciğer histolojisinin düzelmesi, bulaşıcılığın azalması ve varsa belirtilerin düzelmesi olarak özetlenebilir.
 İnterferonlar, viral enfeksiyonlara yanıt olarak hücrelerde üretilen glikoproteinler olup alfa (a), beta (b), gamma (g) olmak üzere üç tiptir. Viral replikasyonu baskılarlar. Tedavide İFN-a kullanılır. Daha önce tedavi olmamış kronik hepatit C hastaları için en uygun tedavinin 3 mU/3 gün/hafta/12 ay olduğu belirtilmiştir. 
 Bazı etkenler İFN tedavisine yanıtı değiştirir. Karaciğerin sirotik olması, tedavi öncesi viremi düzeyinin yüksekliği, genotip1b, uzun hastalık süresi, 40 yaşın üzerinde olmak, erkek cinsiyet, obezite, artmış demir yükü olumsuz etkenlerdir. Tedavideki bu olumsuzluklar kombine tedaviyi gündeme getirmiştir. Kombine tedavide en çok kullanılan ilaç ribavirindir. Ancak kullanılan tüm tedavi yöntemleri oldukça az sayıda hastada yanıt vermektedir. 

 Korunma
 HCV enfeksiyonunun bir kez bulaştıktan sonra geri dönüşünün olmaması, kesin bir tedavisinin ve koruyucu bir aşının bulunmaması nedeni ile korunma yollarının öğrenilip yaygınlaştırılarak uygulanması, enfeksiyonun yol açacağı mortalite, morbidite ve gider düşünülünce önem kazanmaktadır. 
 Günümüzde vericilerin rutin olarak taranması, transfüzyona bağlı HCV enfeksiyonunu azaltmasına karşın, HCV için tarama testlerinde 52 günlük pencere dönemindeki kişilerin saptanamaması, bu biçimde bulaşı tümüyle ortadan kaldıramamıştır. Bu nedenle erken tanıyı sağlayıcı ve rutin kullanıma uygun duyarlı testler geliştirilmelidir. 
 Kan bankalarında vericilerin düzenli kayıtları tutulmalı, eğitimleri verilmelidir. Kesin endikasyonun olduğu durumlarda ve gerektiği kadar kan transfüzyonu yapılmalı, hatta olabildiğince otolog kan transfüzyonları yaygınlaştırılmalıdır. Kan ve kan ürünleri daha etkin viral inaktivasyon yöntemleri ile hazırlanmalıdır.
 HCV'nin 7 nm çapındaki hemodiyaliz membran deliklerinden geçemeyeceği belirtilmesine karşın bir çalışmada ultrafiltratta HCV-RNA saptanması (membrandaki bozulmadan kaynaklandığı düşünülmüş) HCV seropozitif hastaların makinelerinin ayrılmasını gündeme getirmiş, ancak yine de HCV enfeksiyonunun önüne geçilememiştir. Makinelerin ayrılması yüksek giderli bir önlemdir ve bunun yerine genel önlemlerin yeniden gözden geçirilmesi HCV enfeksiyonunu önlemede daha başarılı olmuştur.
 Eğitimi yetersiz sağlık çalışanlarının gerekli koruma ve korunma yöntemlerini yeterince uygulamaması sonucu HCV salgınları olduğunu bildiren yayınlar vardır. Yapılan çalışmalar sağlık çalışanlarının HCV enfeksiyonundan korunmak için alınması gereken önlemleri umursamadıklarını göstermektedir. Cerrahi girişimler sırasında çift kat eldiven giymenin yararlı olacağı belirtilmesine karşın pek çok cerrah bu yönteme sıcak bakmamaktadır. Oysa çift kat eldiven giymenin ameliyat sırasındaki yaralanmaları %70 oranında azalttığı gösterilmiştir. 
 1988'de yayınlanan genel önlemler uyarınca her türlü tıbbi girişimde kan ve vücut sıvıları ile teması önleyecek eldiven, gözlük gibi özel giysilerin kullanılması, el yıkamaya özen gösterilmesi, riskli bölümlerde her hasta için ayrı eldiven kullanılması, eldiveni çıkardıktan sonra ellerin yıkanması, iğne ve kesici aletlerin yaralanmayı engelleyici teknikler ile kullanılması ve daha sonra bunların uygun yöntemler ile yok edilmesi, sterilizasyon ve dezenfeksiyon kurallarına tam olarak uyulması gerekmektedir. En azından riskli işlemler sırasında bu önlemlerin alınması ve aletlerin olabildiğince tek kullanımlık olması hekim ve toplum sağlığı açısından koruyucu olacaktır. 
 Yüksek riskli cinsel davranışlardan kaçınmak, kondom kullanmak, uyuşturucu ve alkolden uzak durmak, kan ve vücut sıvıları ile kontamine olabilecek her türlü araç gerecin kişiye özel olması, sağlık merkezlerinde sıkı enfeksiyon kontrol uygulamaları, kısacası risk faktörlerinden yola çıkarak geliştirilecek korunma yöntemlerini benimsemek potansiyel birçok kaybı önleyecektir. 
 Sayılan korunma yöntemlerinin başarıya ulaşması için öncelikle eğitime ağırlık verilmelidir. Bunun için de başta sağlık çalışanları eğitilmelidir. Daha sonra özellikle birinci basamak sağlık hizmeti veren bilinçli çalışanın halkı eğitmesi gerekmektedir. 

 Bu arada herhangi bir nedenle incelenen hastada karşılaşılan ALT yüksekliği durumunda HCV enfeksiyonu akılda tutularak (özellikle HBsAg pozitifliği de varsa) gereken özgül tanı testleri de yapılarak seropozitif hastalar ilgili uzmana sevk edilmelidir. Özellikle hepatit C'li hastaların eşleri, aile bireyleri ve yakınları mutlaka taranıp eğitilmelidir.

 Sonuç olarak hakkında daha birçok şey bilinmeyen bu tehlikeli virüs ile her an her yerde karşılaşılabileceği akıldan çıkarılmamalıdır. 

Kaynaklar
  1- Çakaloğlu Y. Hepatit C virüsü infeksiyonu ( C hepatiti): epidemiyoloji-patogenez-klinik-tedavi. "Viral Hepatit '94". Ed: K. Kılıçturgay. Viral Hepatit Savaşım Derneği, Tayt Ofset, İstanbul, 1994; 191-235.
  2- Di Bisceglie AM. Hepatitis C. Lancet 1998; 251: 351-355.
  3- Dienstag J. Sexual and perinatal transmission of hepatitis C. Hepatology 1997; 26 (suppl 1): 66-70.
 4- Doldur Ç. Genel cerrahi hastalarında anti-HCV prevalansı, Ankara: 1999.
  5- Nelson DR, Marousis CG, Davis GL, et al. The role of hepatitis C virus specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C. J Immunol 1997; 158: 1473-1481.
  6- Wilson RA. Viral hepatitis. New York 1997: 239-259.
 

....................................................